脊髓性肌萎缩症基因检测
健康科普
01
什么是脊髓性肌萎缩症？
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病，其特征为脊髓前角α-运动神经元进行性退变，导致对称性、进行性肌无力与肌萎缩。该疾病是导致2岁以下婴幼儿死亡的首要遗传性病因，需注意的是，患者智力发育通常不受影响。在我国，每年新增SMA患儿约1500例，人群致病基因携带率约为1/40至1/50。
02
SMA的临床表现与分型
SMA的临床表现具有显著异质性，根据发病年龄与疾病严重程度，可分为以下5型：
I 型（婴儿型）：
于出生后6个月内发病，病情最为严重，患儿无法独坐，多数于2岁前因呼吸衰竭死亡。
II 型（中间型）：
于6-18个月发病，患儿可独坐但无法独立行走，常并发脊柱侧弯。
III 型（青少年型）：
于18个月后至青少年期发病，患儿早期具备行走能力，但随病程进展逐渐丧失。
IV 型（成人型）：
于成年期发病，症状轻微，主要表现为轻度肌无力。
此外，存在更为严重的0型（胎儿型），于胎儿期发病，出生时即呈现严重肌无力。
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SMA的致病基因：SMN1与SMN2
SMA的致病基因位于5q13染色体区域的运动神经元存活基因（Survival Motor Neuron, SMN）。该基因包含两个高度同源的成员：
SMN1基因是产生功能性SMN蛋白的主要基因，约90%的全长SMN蛋白由其编码。SMN2基因作为备用基因，仅能生成约10%-20%的功能性蛋白。
约95%的SMA病例由SMN1基因第7外显子纯合缺失导致。当SMN1基因缺失时，机体依赖SMN2基因表达少量SMN蛋白。若SMN2蛋白表达量不足以维持运动神经元存活，则引发神经元退变，进而导致肌无力与肌萎缩。SMN2基因拷贝数是重要的疾病修饰因子，拷贝数越多，临床表现通常越轻。
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SMA的遗传学特征
SMA呈常染色体隐性遗传模式，其特征可归纳为以下三点：
携带率高：
中国人群携带率约为1/50，即每40-50名个体中即有1名为无症状携带者。若夫妇双方均为携带者，则每胎有25%概率罹患SMA，50%概率为携带者，25%概率完全健康。
隐蔽性强：
SMA患者在胎儿期及新生儿期常无显著临床症状，常规产前检查（如超声影像）难以检出。
致死致残率高：
重症（Ⅰ型与Ⅱ型）患者约占70%，若不进行干预，多数患儿于2岁前死亡。
05
SMA的治疗现状
目前已有多种SMA治疗药物获批上市，但均面临治疗费用高昂与需长期用药的挑战：
诺西那生钠为鞘内注射药物，通过修饰SMN2基因剪接以增加全长SMN蛋白表达，纳入医保后价格约为3.3万元/剂。利司扑兰为口服小分子药物，最低治疗费用约3000元/月。索伐瑞韦为基因替代疗法，通过单次静脉注射给药，但仅适用于Ⅰ型患儿，且价格极为昂贵。
尽管治疗手段已取得进展，高昂的费用与长期治疗仍为家庭带来沉重负担。因此，预防优于治疗，推行SMA基因筛查是最有效的预防策略。
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SMA基因检测的适用人群
● 有SMA家族史的个体；
● 婚前、孕前或产前备孕夫妇，建议于妊娠16周前完成筛查；
● 新生儿；
● 已有SMA生育史的夫妇；
● 临床疑似SMA患者，即出现进行性、对称性肌无力等症状者；
● 主动要求检测的个体。
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SMA基因检测方法
目前SMA基因检测主要针对SMN1基因第7外显子拷贝数进行分析，并可同步检测SMN2拷贝数以评估预后。临床常用检测方法包括：
荧光定量PCR法：
为目前最广泛应用的筛查技术，通过实时荧光定量PCR对SMN1基因拷贝数进行相对定量分析。该方法成本较低、操作简便、检测周期短，适用于大规模人群筛查，但无法检测微小变异及“2+0”型携带者。
多重连接探针扩增技术（MLPA）：
为国内外公认的SMA诊断金标准，可同时精确检测SMN1与SMN2基因拷贝数，结果稳定可靠，适用于携带者确诊与产前诊断，但同样无法检测微小致病变异。
三代测序技术：
为新兴技术，通过长读长测序实现SMN1与SMN2基因全序列分析，可检出包括“2+0”型携带者及微小变异在内的所有类型，将携带者检出率提升至98%以上，但目前成本较高，尚未普及。
检测样本通常为外周抗凝全血（EDTA抗凝，采集量≥2 ml）。产前诊断可采集绒毛或羊水细胞进行检测。
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检测结果解读
SMN1基因拷贝数检测结果可分为以下情况：
● SMN1拷贝数为0（纯合缺失）：判定为SMA患者。
● SMN1拷贝数为1（杂合缺失）：判定为SMA致病基因携带者，个体无症状但具有生育患儿的风险。
● SMN1拷贝数≥2：判定为健康个体。
● 需注意，约4%的携带者为“2+0”基因型（即一条染色体携带2个SMN1拷贝，另一条为0），常规方法可能漏检。另有2%-5%的携带者存在微小致病变异，需采用特殊方法检测。
● 对于SMN1拷贝数为0的个体，需关注SMN2拷贝数：SMN2拷贝数越少，临床表现越严重；拷贝数越多，症状相对越轻。
09
SMA的三级预防策略
PART.01
一级预防（婚前/孕前携带者筛查）：
对计划妊娠的夫妇进行筛查，若双方均为携带者（高风险夫妇），需提供生育指导，包括产前诊断或胚胎植入前遗传学检测。胚胎植入前遗传学检测可在辅助生殖过程中筛选未携带致病变异的胚胎进行植入。
PART.02
二级预防（产前诊断）：
高风险夫妇妊娠后，可于孕早期采集绒毛或孕中期采集羊水进行基因检测，以明确胎儿是否罹患SMA。产前诊断时建议同步检测SMN2拷贝数以评估胎儿预后。
PART.03
三级预防（新生儿筛查）：
对出生48-72小时的新生儿进行筛查，实现早期诊断与干预。症状前治疗的患儿运动发育可达接近正常水平。
SMA虽被归类为罕见病，但在中国其流行病学负担不容忽视——约3000万携带者与3万患者的背后，是千万家庭面临的挑战。随着基因检测技术的进步与治疗药物的突破，SMA已从致死致残性疾病转变为可防可治的疾病。将SMA携带者筛查纳入常规孕前检查，以基因检测为生命健康把关，方能使罕见病真正被看见。
检验科—精准医学中心实验室简介
濮阳市人民医院检验科—精准医学中心实验室现有职工11人，其中高级职称1人，硕士7人，配有串联质谱液相色谱分析仪、高通量测序仪、PCR扩增仪、全自动核酸提取仪、染色体核型分析系统、贝克曼生化发光分析仪等检查检验设备；已开展唐氏筛查、NIPT（无创产筛）、CNV-seq（低深度全基因组测序）、STR（快速染色体非整体检测）、HPV（人乳头瘤病毒）分型检测、药物基因检测、染色体核型分析等检测项目；2023年2月通过省产诊中心验收，曾获“濮阳市工人先锋号”“河南省工人先锋号”“国家级工人先锋号”等荣誉称号。
END
供稿 | 检验科 张丽媛
编辑 | 井 静
初审 | 张 晖
复审 | 李伟琳
终审 | 韦德华
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